Врач-радиолог

Xray Doctor

Подписка
Главная
Врачам
Пациентам
Сотрудничество
Регистрация
Вход
Подписка
Главная
Врачам
Пациентам
Сотрудничество
Регистрация
Вход
ПЭТ-КТ с 68-Ga-DOTA-пептидами
Краткая сводка
Исторический контекст и место метода в ядерной медицине.


Позитронно-эмиссионная томография, совмещённая с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с радиофармпрепаратами (РФП) на основе галлия-68, конъюгированными с DOTA-пептидами, представляет собой один из наиболее значимых прорывов ядерной медицины XXI века. Если ПЭТ-КТ с 18-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) стал золотым стандартом визуализации большинства солидных эпителиальных опухолей, то ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-пептидами совершил революцию в диагностике нейроэндокринных новообразований (НЭО) — группы заболеваний, традиционно считавшихся сложными для лучевой визуализации.

До внедрения 68Ga-DOTA-пептидов основным методом рецепторной визуализации НЭО была сцинтиграфия с 111In-пентетреотидом (OctreoScan). Однако, этот метод имел существенные недостатки: низкое пространственное разрешение (1–1,5 см), высокая лучевая нагрузка (до 20–25 мЗв), длительность исследования (от 24 до 48 часов между введением и сканированием) и ограниченная чувствительность в отношении мелких метастазов.

Появление ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-пептидами позволило одновременно повысить разрешение до 4–6 мм, снизить лучевую нагрузку, сократить время исследования до 1–2 часов и существенно улучшить диагностическую точность.
Физика изотопа галлия-68

Радиоактивный изотоп 68Ga является позитрон-эмиттером с периодом полураспада 67,7 минуты (≈68 минут). При β+ распаде ядро 68Ga превращается в стабильное ядро 68Zn, испуская позитрон с максимальной энергией 1,92 МэВ (средняя 0,89 МэВ). Позитрон, пройдя в тканях в среднем 2–4 мм (что меньше, чем у фтора-18 — 4–6 мм, что даёт превосходное пространственное разрешение), аннигилирует с электроном. В результате образуются два гамма-кванта с энергией 511 кэВ, разлетающихся под углом 180 градусов и регистрируемых детекторами ПЭТ-сканера.

Ключевое преимущество 68Ga — отсутствие необходимости в собственном циклотроне в клинике. Изотоп получают на месте из генератора 68Ge/68Ga.
Как получают радиофармпрепарат: радиосинтез 68Ga-DOTA-пептидов

Источником изотопа служит так называемый «коровий» (материнский) радионуклид 68Ge (германий-68), имеющий период полураспада 270,8 дня. 68Ge закреплён на колонке генератора (оксид кремния, SnO₂ или TiO₂). В результате электронного захвата 68Ge непрерывно распадается в дочерний 68Ga.
Для получения РФП генератор элюируют раствором соляной кислоты (как правило, 0,1 н HCl), получая раствор 68GaCl₃, пригодный для последующего радиомечения.

Современные генераторы (Eckert & Ziegler, ITM, IRE-Elior) позволяют проводить до 6–8 элюирований в день, причём каждый цикл элюирования даёт активность, достаточную для изготовления 3–5 пациентских доз. Это делает метод экономически эффективным даже для клиник со средней загрузкой.
Схема получения изотопа галлий-68


Структура DOTA-пептидов.

Молекула РФП состоит из двух функциональных частей:

  1. Пептидная часть — синтетический аналог гормона соматостатина (циклический тетрадекапептид). Природный соматостатин имеет короткий период полураспада (несколько минут), поэтому были созданы его синтетические аналоги: октреотид, ланреотид, париреотид. Для ПЭТ используют конъюгаты с остатком D-Phe, аминокислотными заменами в позициях 2, 3, 8, позволяющими повысить рецепторную аффинность и стабильность.
  2. Бифункциональный хелатор DOTA. DOTA — макроциклический хелатор, образующий с ионом Ga³⁺ чрезвычайно прочный комплекс , что предотвращает отщепление радионуклида в организме и его неспецифическое накопление в костной ткани. DOTA ковалентно присоединяется к N-концевой аминогруппе пептида.
Различия между DOTA-пептидами: TATE, TOC, NOC

В клинической практике применяются три основных пептидных конъюгата, различающихся аффинностью к подтипам соматостатиновых рецепторов (SSTR1–5):

Препарат

Структура пептида

Основная рецепторная аффинность

68Ga-DOTATATE (DOTA-TATE)

[D-Phe¹, Tyr³] октреотид

SSTR2 >> SSTR5

68Ga-DOTATOC (DOTA-TOC)

[D-Phe¹, Tyr³] октреотид (модификация)

SSTR2 > SSTR5

68Ga-DOTANOC (DOTA-NOC)

[D-Phe¹, Tyr³] октреотид (расширенный профиль)

SSTR2 = SSTR3 = SSTR5



DOTATATE — самый «селективный», имеет максимальную аффинность к SSTR2A (основному подтипу рецепторов на НЭО) и используется чаще всего.

DOTANOC, благодаря более широкому рецепторному профилю, может быть предпочтительнее при опухолях с атипичной экспрессией рецепторов (например, при метастазах с потерей SSTR2). В клинической практике различия в диагностической точности между ними невелики (чувствительность 90–95%), и выбор чаще определяется доступностью конкретного препарата.
Область применения 68Ga-DOTA-пептидов.
Основное показание — нейроэндокринные опухоли (НЭО):

  • Гастроэнтеропанкреатические НЭО (ГЭП-НЭО): опухоли тонкой кишки (карциноиды), желудка, прямой кишки, поджелудочной железы (инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, VIP-омы, соматостатиномы, неработающие НЭО поджелудочной железы).
  • Бронхопульмональные НЭО: типичные и атипичные карциноиды лёгких.
  • НЭО неизвестной первичной локализации (CUP-синдром с нейроэндокринной дифференцировкой).


Другие опухоли с высокой экспрессией SSTR:

  • Феохромоцитома и параганглиома (хотя здесь альтернативой является 18F-DOPA, 68Ga-DOTATATE показывает высокую чувствительность, особенно при метастатических и наследственных формах с мутациями SDHx).
  • Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) — ограниченная чувствительность (около 60–70%), в особенности при генерализованных формах.
  • Менингиомы — все менингиомы экспрессируют SSTR, препарат используется для дифференциальной диагностики и планирования лучевой терапии.
  • Нейробластома и ганглионейробластома у детей.
Физиологическое накопление 68Ga-DOTA-пептидов
Корректная интерпретация ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-пептидами невозможна без понимания нормального биораспределения препарата. Знание физиологических «горячих зон» позволяет отличить норму от патологии и избежать ложноположительных заключений.

Органы с высокой физиологической экспрессией SSTR:
  1. Селезёнка. Самый интенсивный физиологический захват. Селезёночная паренхима и особенно герминативные центры белой пульпы богаты лимфоцитами, экспрессирующими SSTR2. SUVmax в норме может достигать 15–25. При увеличении селезёнки (например, при портальной гипертензии или после химиотерапии) захват возрастает. Дифференцировать от метастазов помогает КТ-компонент (нормальная структура паренхимы).
  2. Почки и надпочечники. Препарат выводится почками (до 15–20% введённой активности за первый час), поэтому кортикальное вещество почек накапливает РФП. Это физиологическое накопление, однако оно может маскировать мелкие кортикальные метастазы. Надпочечники, особенно корковое вещество, экспрессируют SSTR, что создаёт симметричное умеренное накопление; однако при аденомах и параганглиомах захват асимметричен.
  3. Печень. Умеренное диффузное накопление, создаёт «печёночный фон», относительно которого оценивают очаги. Важно: метастазы НЭО в печень — частая локализация, и при диффузном метастатическом поражении вся печень может казаться «горячей», что требует корреляции с КТ (наличие гиподенсных очагов).
  4. Гипофиз. Соматрофы и другие клетки аденогипофиза физиологически экспрессируют SSTR2, что даёт умеренный точечный захват в турецком седле. Не путать с микроаденомой (гормональная корреляция обязательна).
  5. Щитовидная железа.
  6. Слюнные железы.
  7. Поджелудочная железа. Специфическое накопление в хвосте поджелудочной железы, соответствующее локализации островков Лангерганса, особенно β-клеток.
  8. Желудочно-кишечный тракт. Умеренное диффузное накопление в стенке желудка и кишечника, обусловленное присутствием энтерохромаффин-подобных клеток и нейроэндокринных предшественников в криптах.
  9. Простата. Умеренное симметричное накопление в периферических зонах, особенно у пожилых мужчин.

Выведение препарата. Основной путь — клубочковая фильтрация, поэтому мочеточники и мочевой пузырь всегда «светятся», что может маскировать опухоли малого таза (прямая кишка, мочевой пузырь, метастазы в тазовые лимфоузлы). Энтерогепатическая циркуляция не выражена.
Схематичное распределение 68Ga-DOTATATE в организме
Показания к исследованию.

  1. Первичная диагностика и стадирование НЭО. Установление распространённости первичной высокодифференцированной НЭО (G1–G2), оценка регионарных и отдалённых метастазов.
  2. Поиск первичного очага при выявленных метастазах нейроэндокринной дифференцировки без установленной первичной локализации (CUP-синдром).
  3. Диагностика рецидивов при повышении биомаркеров или появлении клинической симптоматики.
  4. Оценка ответа на лечение (химиотерапия, таргетная терапия).
  5. Отбор пациентов для пептид-рецепторной радионуклидной терапии (ПРРТ) с 177Lu-DOTATATE. ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE — это «входной билет» в ПРРТ: пациент считается кандидатом, если опухоль накапливает препарат интенсивнее, чем нормальная печень.
  6. Планирование хирургического лечения: определение точной топографии метастазов перед циторедуктивной хирургией.
  7. Дифференциальная диагностика очагов, выявленных при КТ/МРТ.
Противопоказания

Абсолютные:
  • Беременность (тератогенный эффект ионизирующего излучения).

Относительные:
  • Грудное вскармливание (прерывание на 12–24 часа после введения РФП).
  • Аллергические реакции на компоненты йода (при исследовании с контрастным усилением).
  • Тяжёлое общее состояние пациента, при котором результаты не повлияют на тактику.
  • Невозможность лежать неподвижно в течение 20–30 минут (тяжёлый болевой синдром, выраженная клаустрофобия, психомоторное возбуждение).
Ограничения метода и опухоли, при которых 68Ga-DOTA-пептиды неэффективны

1. Ложноположительные результаты
Метод не специфичен для злокачественности. Любой процесс с высокой экспрессией SSTR (в том числе неопухолевый) будет накапливать препарат. Наиболее частые причины ложноположительных результатов:
  • Воспалительные процессы. Активированные Т-лимфоциты, макрофаги и гранулоциты экспрессируют SSTR2. Это приводит к накоплению препарата в очагах воспаления: гранулёматозные лимфадениты (саркоидоз, туберкулёз, грибковые инфекции), ревматоидные узелки, узловая эритема, инфильтраты после хирургических вмешательств или лучевой терапии.
  • Вторичный амилоидоз. Иногда видны поражения, обусловленные отложением амилоида, богатого SSTR-экспрессирующими клетками.
  • Физиологическое накопление в хвосте поджелудочной железы (островки Лангерганса) — часто ошибочно интерпретируется как инсулиному.
  • Бурый жир (на шее и в над- и подключичных областях) может накапливать препарат (реже, чем ФДГ).
  • Гиперплазия щитовидной железы (узловой зоб).
  • Воспалительные изменения в носоглотке и кольце Пирогова-Вальдейера.


2. Ложноотрицательные результаты и опухоли, при которых метод неэффективен.

Главная причина неэффективности 68Ga-DOTA-пептидов — потеря или отсутствие экспрессии SSTR2A опухолевой клеткой. Это наблюдается в следующих клинических ситуациях:

  • Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (G3/G4) с индексом Ki-67 >20%. Такие опухоли (например, мелкоклеточный рак лёгкого, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома) часто теряют рецепторы и переходят на аэробный гликолиз, поэтому лучше визуализируются с 18F-ФДГ.

  • Дедифференциация ранее высокодифференцированной НЭО в процессе прогрессирования. При переходе от G2 к G3 и потере нейроэндокринного фенотипа рецепторы исчезают — опухоль становится «невидимой» для 68Ga-DOTA.

  • Инсулиномы. Большинство инсулином (до 70%) имеют низкую или отсутствующую экспрессию SSTR2A (в отличие от других НЭО поджелудочной железы). Чувствительность 68Ga-DOTATATE для инсулином — лишь 25–60%. В этом случае предпочтительны ПЭТ с 18F-FDOPA (дофаминовый путь метаболизма) или с 68Ga-DOGLP (аналоги GLP-1-рецептора, на которые инсулиномы экспрессируют рецепторы в 90% случаев).

  • Медуллярный рак щитовидной железы при поздних стадиях и мутации RET-протоонкогена (особенно MEN2B) — рецепторный профиль гетерогенен, накопление часто слабое.

  • Метастазы с потерей SSTR. Даже при исходно рецептор-позитивной первичной опухоли отдельные метастазы (особенно в костях и печени) могут терять рецепторный профиль, становясь «слепыми пятнами».

  • Очень мелкие очаги (<4–5 мм) — ограничение визуализации из-за пределов метода

  • Панкреатические НЭО с мутацией MEN1 — также могут иметь гетерогенный рецепторный профиль.

  • Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) — SSTR-экспрессия непостоянна.

3. Ограничения, связанные с лечением аналогами соматостатина
Пациенты, получающие терапевтические аналоги соматостатина (октреотид-LAR, ланреотид-автогель), могут иметь конкурентную блокаду рецепторов, что снижает захват 68Ga-DOTA-пептидов и приводит к ложноотрицательным результатам.

Современные рекомендации EANM предлагают следующие подходы:
  • Короткодействующий октреотид: отмена за 24 часа до ПЭТ.
  • Длительно действующие формы (LAR, автогель): вопрос дискутабелен. Рекомендации 2010-х годов предлагали отмену за 4–6 недель, однако современные исследования показывают, что LAR-формы значительно не влияют на качество визуализации (за счёт сохранения части рецепторов), и отменять длительно действующие аналоги необязательно. Однако при неоднозначных результатах исследования рекомендуется повторное сканирование через 4–6 недель после отмены LAR-форм.
Руководство для пациента: правила подготовки

Уважаемый пациент! ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-пептидами — это исследование, которое диагностирует нейроэндокринные опухоли с высокой точностью. В отличие от ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой (ФДГ), специальная безуглеводная диета здесь не требуется, однако есть ряд простых, но важных правил, которые повысят точность исследования.

За 24–48 часов до исследования
Специальная диета не требуется. В отличие от ПЭТ с ФДГ, ограничивать углеводы, голодать заранее или соблюдать белково-жировую диету не нужно. Питайтесь в обычном режиме.
Контроль приёма препаратов. Если вы принимаете аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид), обязательно сообщите об этом при записи. Как правило:
  • Короткодействующий октреотид рекомендуется отменить за 24 часа до исследования (по согласованию с лечащим врачом!).
  • Пролонгированные формы (октреотид-LAR, ланреотид-автогель), как правило, не отменяются, но запланируйте исследование перед очередной инъекцией (то есть в конце интервала между уколами).
  • Никогда не отменяйте препараты самостоятельно — посоветуйтесь с врачом!

Гидратация. Рекомендуется обильное питьё (чистая вода) за сутки до исследования — это улучшит выведение препарата почками и снизит лучевую нагрузку.
Интенсивные физические нагрузки не противопоказаны, но умеренные.


В день исследования
  1. Голод. Исследование проводится натощак — последний приём пищи за 4–6 часов до процедуры. Это снижает физиологическое накопление препарата в желудочно-кишечном тракте. Разрешается пить чистую негазированную воду (рекомендуется 2–3 стакана утром).
  2. Гидратация. Продолжайте пить воду в день исследования. Дополнительная гидратация защищает почки и ускоряет выведение РФП.
  3. Управление сахарным диабетом. В отличие от ПЭТ с 18F-ФДГ, при ПЭТ с 68Ga-DOTA-пептидами не нужно отменять инсулин или антидиабетические препараты. Однако голодать нужно: инсулин вводите после исследования, в этот день проконсультируйтесь с эндокринологом.
  4. Отказ от курения. Курение не влияет на качество исследования, но рекомендуется воздержаться за 2 часа до ПЭТ для снижения артефактов.
  5. Беременность и лактация. Если вы беременны или кормите грудью, сообщите об этом при записи. Беременность — абсолютное противопоказание. При лактации кормление прерывается на 12–24 часа (сцедите молоко заранее).
  6. Аллергия. Если у вас аллергия на пептиды или другие препараты, сообщите об этом.

После исследования
  1. Избегайте контакта с маленькими детьми и беременными женщинами в течение 4–6 часов после инъекции (препарат содержит радиоактивный изотоп).
  2. Пейте много воды — это ускорит выведение РФП.
Список литературы:

  1. Тапelsing W.D. et al. 68Ga-DOTATATE PET/CT in neuroendocrine tumors: clinical practice guideline. // Journal of Nuclear Medicine Technology — 2022.
  2. Boellaard R. et al. EANM procedure guidelines for 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging (version 3.0). // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging — 2023. — Актуальные рекомендации Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM) по радиосинтезу, контролю качества РФП, подготовке пациентов и интерпретации результатов, включая правила отмены аналогов соматостатина.
  3. Velikyan I. 68Ga-Labelled peptides: from synthesis to clinical application. — Elsevier, 2021. — Монография, посвящённая радиохимии 68Ga-DOTA-пептидов: генераторные системы, радиосинтез, контроль качества, физико-химические аспекты и клиническое применение в онкологии.
  4. T. H. M. L. Rao, Baum R. P. Normal Variants, Pitfalls and Artifacts in Ga-68 DOTATATE PET/CT Imaging. // Frontiers in Nuclear Medicine — 2022. — Обзорная статья о физиологическом распределении препарата, типичных артефактах и причинах ложноположительных и ложноотрицательных результатов, включающая клинические примеры и рекомендации по дифференциальной диагностике.
  5. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Национальное руководство по радионуклидной диагностике. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010
Made on
Tilda